Pesquisadores da USP identificam nova variante genética ligada a rara doença neurológica infantil

Em uma descoberta científica significativa, pesquisadores da USP (Universidade de São Paulo) identificaram uma nova variante genética que pode explicar a CONDSIAS, uma rara doença neurológica infantil. Essa condição, descrita pela primeira vez em 2018 e conhecida pela sigla em inglês para “neurodegeneração infantil induzida por estresse com ataxia e convulsões”, já havia sido identificada apenas uma vez na América do Sul.

A pesquisa, publicada na revista Neurology Genetics com o apoio da Fapesp, detalha os sintomas da CONDSIAS, que incluem epilepsia, dificuldades de coordenação motora (ataxia), atraso no desenvolvimento e degeneração progressiva do sistema nervoso. Um aspecto marcante da síndrome é a considerável piora do quadro clínico após infecções virais, como gripe, herpes e Covid. Essas doenças provocam estresse fisiológico, uma resposta imunológica natural do organismo que, paradoxalmente, pode agravar a condição neurológica.

O foco da investigação esteve no caso de uma menina de 11 anos, cujos sintomas eram típicos da síndrome. Ela portava duas variantes do gene ADPRS (ADP-ribosilserina hidrolase), localizado no cromossomo 1. Uma das variantes já era conhecida por sua associação com a doença, mas a outra era inédita, e sua relevância clínica permanecia um mistério. O principal desafio para a equipe da USP foi estabelecer a ligação direta entre essas variantes genéticas e a manifestação da síndrome.

“Quando você analisa o DNA de um paciente, é comum encontrar mais de uma variante rara”, explicou Nicolas Carlos Hoch, professor do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da USP e coordenador do estudo. “A dúvida é saber se aquela variante explica os sintomas do paciente ou não."

Hoch ressaltou que o avanço nas tecnologias de sequenciamento genético foi crucial para essa descoberta. "No passado, você conseguia descrever os sintomas e comparar pacientes semelhantes, mas não tinha o diagnóstico molecular”, afirmou o pesquisador. Essa nova capacidade molecular permite um entendimento mais profundo das bases genéticas de doenças complexas.

A pesquisa não se limitou à identificação da causa, mas também abriu caminhos para a investigação de estratégias terapêuticas. A equipe descobriu que a proteína ARH3 funciona como um “apagador molecular”, removendo a modificação química chamada ADP-ribosilação. Essa ADP-ribosilação é um sinal temporário usado pelas células para indicar problemas, como danos ao DNA. Sem a ARH3 atuando eficazmente, o “sinal” de alerta permanece acumulado, o que pode prejudicar o funcionamento celular, especialmente nos neurônios, que são particularmente sensíveis a desequilíbrios moleculares.

Embora a síndrome ainda careça de um tratamento específico, os pesquisadores da USP estão explorando abordagens promissoras. Uma delas consiste em inibir a enzima PARP, responsável por iniciar a ADP-ribosilação. A ideia é reduzir a formação desse “sinal” desde o início. Para isso, eles apostam no uso de um antibiótico capaz de inibir a atividade da PARP, embora os estudos nesta área ainda não tenham sido concluídos. A esperança é que essa linha de pesquisa possa, um dia, oferecer um alívio concreto para as crianças afetadas pela CONDSIAS.