Nova variante genética associada à CONDSIAS é identificada por estudo da USP

Uma nova variante genética, associada à CONDSIAS (sigla em inglês para neurodegeneração infantil induzida por estresse com ataxia e convulsões), doença neurológica rara que se manifesta nos primeiros anos de vida, foi identificada por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP). A descoberta, divulgada na revista Neurology Genetics e apoiada pela Fapesp, é considerada o primeiro caso documentado na América do Sul e pode significar um avanço crucial para o diagnóstico e compreensão da condição em pacientes globalmente. O estudo teve início com o caso de uma menina brasileira, cuja epilepsia se agravou após infecções.

A CONDSIAS, descrita pela primeira vez em 2018, é caracterizada por sintomas como epilepsia, dificuldade de coordenação motora (ataxia), atraso no desenvolvimento e degeneração progressiva do sistema nervoso. Um dos aspectos mais marcantes da síndrome é o agravamento dos sintomas após situações de estresse fisiológico, especialmente infecções virais. A prevalência exata da doença ainda é desconhecida, mas estima-se que, somadas, as doenças genéticas raras atinjam milhões de pessoas em todo o mundo.

Nicolas Carlos Hoch, professor do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da USP e coordenador da pesquisa, explica que os avanços nas tecnologias de sequenciamento genético revolucionaram a identificação de variantes, que são alterações na sequência do DNA. "No passado, você conseguia descrever os sintomas e comparar pacientes semelhantes, mas não tinha o diagnóstico molecular", afirma. Contudo, o principal desafio reside em determinar quais dessas alterações genéticas são de fato as causadoras da doença, visto que é comum encontrar mais de uma variante rara no DNA de um paciente.

No caso em questão, a paciente de 11 anos apresentava sintomas típicos da CONDSIAS e possuía duas variantes no gene ADPRS (ADP-ribosilserina hidrolase), localizado no cromossomo 1. Uma das variantes já era conhecida por causar a doença, mas a outra era inédita. Para investigar sua relevância clínica, a equipe cultivou células da paciente em laboratório. Ao analisar a proteína produzida pelo gene ADPRS, denominada ARH3, observaram uma redução expressiva em seus níveis. "A combinação das duas variantes estava causando, basicamente, a ausência dessa proteína", explica Hoch. A proteína ARH3 atua como um "apagador molecular", removendo a modificação química chamada ADP-ribosilação, um sinal temporário de alerta celular. Sem a ARH3 funcional, esse sinal permanece acumulado, o que pode prejudicar o funcionamento celular, principalmente dos neurônios.

Os resultados confirmaram que a nova variante compromete o funcionamento da proteína ARH3 e está diretamente ligada à doença. Diante da ausência de um tratamento específico para a CONDSIAS, os pesquisadores exploraram estratégias terapêuticas. A ideia foi inibir a formação da ADP-ribosilação. A minociclina, um antibiótico conhecido por inibir a enzima PARP (responsável por iniciar a ADP-ribosilação), foi testada. Embora o medicamento tenha mostrado algum efeito, ele foi considerado pequeno quando comparado a inibidores de PARP desenvolvidos especificamente para fins oncológicos. Isso sugere cautela no uso da minociclina e reforça a necessidade de buscar terapias mais direcionadas.

O impacto clínico desta descoberta já se faz sentir. Hoch relata que um geneticista europeu o contatou para obter apoio na avaliação de variantes genéticas em pacientes africanos com alterações no mesmo gene. O estudo fornece evidências essenciais para que médicos interpretem com mais precisão alterações genéticas raras, facilitando diagnósticos e, potencialmente, guiando o manejo clínico. "É legal ver que essas coisas têm impacto no manejo clínico. As pessoas leem e isso chega a alguém.", conclui Hoch.